A cura di: Dott. Marcello Ingenito, Direttore del Reparto di Genetica Molecolare e di Citogenetica dell'Ospedale di Pagani
GENERALITÀ. La Fibrosi Cistica (FC) o "mucoviscidosi" è una grave malattia genetica che determina l'anomalo funzionamento di una proteina (CFTR), con conseguenti disfunzioni a carico di vari organi (pancreas, polmoni, fegato, intestino, etc.).
E' la malattia ereditaria ad esito letale più comune tra le persone bianche poiché riguarda un neonato ogni 2500-2700 nati vivi. Essendo recessiva, essa si può manifestare quando entrambi i genitori sono portatori sani (eterozigoti). In questo caso, il feto può ereditare una mutazione dal papà e una dalla mamma (con una probabilità del 25%) ed essere malato (omozigote mutato). Con la medesima probabilità (25%) il feto non erediterà mutazioni (sano) oppure gli sarà trasmessa una sola mutazione (con una probabilità del 50%) da uno solo dei genitori, risultando portatore sano (eterozigote).
Per capire quanto è importante prevenire la FC (con un test genetico ad almeno uno dei genitori), basta considerare che una persona su 25 è un portatore sano (eterozigote) in grado di trasmettere la propria mutazione al feto.
In pratica, è importante che almeno uno dei futuri genitori si sottoponga al test genetico per FC. Un esito negativo del test potrà fornire sufficienti garanzie che il feto non risulterà malato; al contrario, se il genitore che si è sottoposto al test dovesse risultare positivo (portatore sano), allora sarà necessario testare anche l'altro partner per escludere la possibilità che il feto sia esposto alla possibilità di ereditare entrambe le mutazioni dai genitori.
Principalmente, la F.C. provoca infezioni respiratorie croniche, insufficienza di enzimi pancreatici e complicanze associate nei pazienti non trattati. Le ghiandole esocrine secernono sostanze, attraverso i dotti, che vengono riversate internamente (ghiandole endocrine) o esternamente (ghiandole esocrine). Nella Fibrosi Cistica, queste secrezioni diventano estremamente dense e possono intasare aree vitali del corpo causando infiammazione, ostruzione e infezione. Il coinvolgimento polmonare si verifica nel 90% dei pazienti sopravvissuti al periodo neonatale e la malattia polmonare allo stadio terminale costituisce la principale causa di morte. Grazie alle nuove opzioni di trattamento, le prospettive e la qualità generale della vita delle persone con Fibrosi Cistica sono migliorate e oltre il 50% raggiunge l'età adulta. Fattori differenti, come l'età alla diagnosi e il tipo di mutazioni del gene CFTR, possono influenzare l'andamento e l'evoluzione della malattia e, quindi, la prognosi. Visto il complesso coinvolgimento multisistemico della Fibrosi Cistica, è raccomandata la cura e il follow-up in presso centri specializzati, con l'ausilio di gruppi di assistenza multidisciplinare.
CAUSE. La Fibrosi Cistica è causata da mutazioni del gene regolatore della conduttanza transmembrana dello ione cloro che si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 7 (7q31.2). Questo gene difettoso viene ereditato come carattere autosomico recessivo ed è principalmente espresso nelle cellule che rivestono le vie aeree, il tratto gastrointestinale, il pancreas, le ghiandole sudoripare e il sistema genito-urinario. Il gene controlla la produzione di una proteina che regola il trasferimento di ioni cloro attraverso le membrane cellulari. Disturbi genetici recessivi si verificano quando un individuo eredita lo stesso gene anormale per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se un individuo riceve un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia, ma di solito non mostrerà i sintomi. Quando i genitori risultano entrambi portatori del gene difettoso, si possono verificare tre evenienze: a) che il feto erediti sia il gene difettoso della mamma sia quello del papà e risulti affetto (probabilità = 25%); b) che il feto erediti un solo gene difettoso (dalla mamma o dal papà) e risulti portatore (probabilità = 50%); c) che il feto non erediti nessuno dei geni difettosi e risulti sano (probabilità = 25%). Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.
SINTOMI. La Fibrosi Cistica è una malattia lentamente progressiva ed i sintomi possono variare notevolmente in numero e gravità da un individuo all'altro. L'età media alla diagnosi è di 6-8 mesi e le manifestazioni cliniche variano con l'età del paziente. I sintomi gastrointestinali possono includere ileo da Meconio, distensione addominale, blocco intestinale, aumento della frequenza delle feci, mancata crescita (nonostante un adeguato appetito), flatulenza o flatulenza maleodorante, steatorrea, dolore addominale ricorrente, ittero, sanguinamento gastrointestinale. I sintomi respiratori possono includere tosse, sibili ricorrenti, polmonite ricorrente, asma atipica, dispnea da sforzo, dolore al petto.
Tra i sintomi genitourinari si annoverano amenorrea, sviluppo ritardato dei caratteri sessuali secondari, criptorchidismo o idrocele. Le manifestazioni fisiche dipendono dal grado di coinvolgimento dei vari organi e dalla progressione della malattia e possono comprendere rinite, poliposi nasale, tachipnea, aumento del diametro del torace antero-posteriore, cianosi, epatosplenomegalia, prolasso rettale, pelle secca, cheilosi.
DIAGNOSI. Già in epoca prenatale, il riscontro ecografico di iperecogenicità intestinale (intestino iperecogeno persistente) può indurre il sospetto della malattia. Alla nascita, la presenza della malattia può essere evidenziata dallo screening neonatale oppure dall'identificazione di sintomi caratterstici (malattia polmonare, insufficienza pancreatica, manifestazioni del tratto gastrointestinale) o dalla storia familiare positiva. Il test diagnostico più rapido per Fibrosi Cistica è il test del sudore, una procedura semplice e indolore che consiste nel misurare la quantità di cloro contenuto nel sudore. Infatti, le persone affette da Fibrosi Cistica presentano nel sudore livelli di cloro più elevati del normale. Tuttavia, il test del sudore deve essere eseguito da personale esperto (che ne esegua più di 300 all'anno) e può presentare risultati dubbi o falsamente positivi. Pertanto, è necessario eseguire test genetici molecolari (basati sul DNA), sia per confermare la diagnosi sia per identificare le mutazioni che rendono il gene difettoso.
TERAPIA. Le cure sono dirette ai sintomi e alla prevenzione delle complicanze. Esistono protocolli terapeutici condivisi a livello internazionale che, presso centri specializzati, vengono adattati all'età e ai sintomi del singolo paziente. Gli obiettivi primari del trattamento della FC consistono nel mantenere la funzione polmonare il più vicino possibile al normale controllando l'infezione respiratoria e liberando le vie aeree dal muco; nell'applicazione di un protocollo terapeutico nutrizionale (integratori enzimatici, integratori multivitaminici e minerali) per mantenere una crescita adeguata; nella gestione delle complicanze. Le esacerbazioni polmonari acute possono essere trattate con successo a casa con le seguenti misure: aumento della frequenza della clearance delle vie aeree; trattamento broncodilatatore per via inalatoria; terapia fisica del torace e drenaggio posturale; aumento della dose del farmaco a base dell'enzima "alfa-dornasi" (Pulmozyme) per contribuire a rendere più fluido il muco bronchiale purulento; uso di antibiotici orali. I farmaci usati per trattare la FC possono includere integratori enzimatici pancreatici, multivitaminici (comprese le vitamine liposolubili), mucolitici, antibiotici (nebulizzati, inalati, per via orale o endovenosa), broncodilatatori, agenti antinfiammatori, agenti per il trattamento di condizioni o complicanze associate (insulina, bifosfonati), agenti concepiti per invertire le anormalità nel trasporto di cloro (ivacaftor); inalazione ipertonica salina. La terapia chirurgica può risultare necessaria per gestire gravi complicanze sia respiratorie (pneumotorace, emottisi massiva ricorrente o persistente, polipi nasali, sinusite cronica e persistente) che gastrointestinali (ileo da Meconio, intussuscezione, prolasso rettale, posizionamento di tubo gastrostomico per l'alimentazione supplementare). Il trapianto polmonare è indicato per il trattamento della malattia polmonare allo stadio terminale.